Średniowiecze
Ostatnie uderzenie siekiery w drzwi Hagii Sophii, jak zapisał kronikarz
29 maja 1453 r. wojska Mehmeda II zdobyły Konstantynopol, kończąc tysiącletnie dzieje Cesarstwa Bizantyńskiego. Wenecki kronikarz Nicolo Barbaro ostatnie uderzenie tureckiej siekiery w drzwi Hagii Sophii uznał za chwilę, w której przestało istnieć Bizancjum.
Mieszkańcy miasta skupili się w Hagii Sophii, oczekując cudu i uczestnicząc w nieustannych modlitwach i procesjach z ikoną Hodegetrii. Historyk Dukas opisywał z przekąsem ich wiarę w proroctwo, według którego po wkroczeniu Turków anioł miał przekazać władzę pokornemu człowiekowi stojącemu przy Kolumnie Konstantyna, a Bizantyńczycy wypędzić napastników aż ku Persji. Kilka dni wcześniej nad świątynią miał się ukazać płomień i światło wznoszące się ku niebu - według relacji Nestora Iskandera mieszkańcy odczytali ten znak jako odejście Ducha Świętego i zapowiedź końca miasta.
Po zdobyciu Konstantynopola Turcy nie oszczędzili ani świątyni, ani schronionych w niej ludzi - wielu zabito lub sprzedano w niewolę, a kościół splądrowano. Zgodnie z obyczajem rabunek miał trwać trzy dni i trzy noce, ale sam sułtan Mehmed II, zasmucony skalą zniszczeń, przerwał go już po jednym dniu. Jeszcze tego samego 29 maja wszedł do Hagii Sophii, gdzie rozpoczęły się modły dziękczynne, a wypowiedzenie szahady z ambony zapoczątkowało przemianę największej świątyni Bizancjum w muzułmański dom modlitwy.
Mehmed II nie chciał jednak zniszczyć budowli - zamierzał uczynić z Konstantynopola jedno z najwspanialszych miast imperium osmańskiego. Pierwszy minaret dobudowano dopiero w 1481 r., a mozaiki z czasów cesarza Justyniana zasłonięto na stulecia dywanami i tynkiem; odkryto je ponownie dopiero po przekształceniu świątyni w muzeum przez Mustafę Kemala Atatürka w 1935 r.